【世界狼疮日】解码儿童系统性红斑狼疮：基因检测如何点亮生命曙光？

很多家长朋友们都会问：“我们家没有这方面疾病家族史，为什么我们家孩子会得SLE啊？”，“为什么孩子的SLE那么重？”，“为什么那么小年龄的孩子也会得SLE？”，“为什么男孩会得SLE？”……

实际上，SLE的发病是遗传易感性与环境因素共同作用的结果。

“易感体质”从何而来？

近年研究发现，约7%的儿童SLE由单基因突变引起（称为“单基因红斑狼疮”）。这些基因通常参与核酸代谢或免疫调控，例如：

(1)TLR7基因：突变导致免疫系统过度识别自身核酸，持续释放干扰素，攻击器官。

(2)DNASE1L3基因：无法清除死亡细胞释放的DNA，形成致病性免疫复合物。

(3)补体基因（如C1q）：缺陷使免疫系统“清洁工”失能，引发慢性炎症。

环境触发“开关”

紫外线、病毒感染（如EB病毒）、某些药物等外界因素如同"点火器"，激活携带易感基因儿童的异常免疫反应，最终导致多器官损伤。

1.  基因分型指导用药

(1)TLR7突变，提示干扰素通路过度激活，可优先选择JAK抑制剂（如巴瑞替尼）。

(2)DNASE1L3缺陷，需加强清除细胞外核酸，并监测肾脏病变。

(3)代谢相关基因突变（如SLC7A7）需联合内分泌遗传代谢治疗。

(4)补体基因异常，C5补体抑制剂精准"灭火"，保护肾脏功能。

2. 靶向药物：从“广谱”到“精准”，从控制症状到精准靶向

传统治疗依赖激素和免疫抑制剂，但副作用大且效果有限。近年来，针对干扰素通路的新疗法带来希望：

(1)JAK抑制剂：

原理：阻断干扰素信号传导的关键分子（JAK-STAT通路）。

效果：显著改善SAVI、PRAAS患者的皮疹、发热和肺部病变，但对部分患者疗效逐渐减弱。

(2)干扰素受体抗体（如Anifrolumab）：

原理：直接中和干扰素受体，降低全身干扰素活性。

应用：已成功用于治疗单基因红斑狼疮和部分干扰素病，可快速缓解症状并降低疾病标志物水平。

(3)新型靶向药物：针对cGAS-STING、PKR或TLR7通路的抑制剂正在研发中，旨在从源头减少干扰素产生。

3. 遗传咨询与家庭计划

明确致病基因后，可通过产前诊断或试管婴儿技术（PGT），帮助家庭生育健康下一代。

1. 家长如何配合治疗？

(1)防晒防感染：避免紫外线直射，接种推荐疫苗（如流感、肺炎球菌）。

(2)定期复诊：监测尿蛋白、血常规等，早期发现脏器损伤。

(3)关注新疗法：部分靶向药已纳入医保，可咨询风湿专科医生。

2. 基层医生需注意：

(1)  识别“预警信号”：儿童面部红斑、不明发热、关节肿痛、血尿等，及时转诊风湿免疫科。

(2)  重视基因检测：对早发、重症或合并其他异常的患儿，推荐至有条件的医院完善基因筛查。

科学家正通过类器官模型和单细胞测序技术，揭示不同基因突变如何导致特定器官损伤。例如，AGS患者的大脑炎症可能与神经细胞中“垃圾核酸”堆积有关，而SAVI的肺纤维化可能源于内皮细胞的STING过度激活。这些发现将推动精准医疗的发展——根据患者的具体基因缺陷选择最优治疗方案。