研究成果速递 | 王罡琦研究员在《Nature Metabolism》发表空间代谢组学领域重要突破

2025年8月5日，竞技宝app官方王罡琦课题组与荷兰莱顿大学医学中心合作在国际权威期刊《Nature Metabolism》在线发表最新研究成果，开发了一种基于质谱成像的空间定量代谢组学检测方法，成功突破了传统质谱成像在定量能力与代谢物比较分析方面的技术瓶颈。该研究首次揭示，脑卒中发生后，同侧大脑皮层远离病灶的区域也会经历长期且显著的代谢重编程，为神经系统疾病的代谢机制研究提供了全新视角。

研究背景：空间代谢组学定量挑战亟待解决

空间生物学现已主导生命科学研究，空间解析组学技术正不断揭示组织、微环境及细胞间相互作用在转录组、表观基因组、蛋白质组和代谢组层面的异质性。空间代谢组学主要通过质谱成像在原生微环境中定位代谢物及其生态位。但由于受限于基质效应、离子源内裂解、加合物形成等技术伪影，传统方法难以实现跨区域、跨样本的可靠定量，尤其是水溶性代谢物的分析更为复杂。此外，质谱数据常见的批次效应问题，也进一步干扰了空间差异的生物学解释。因此，实现空间代谢组学的稳健定量与标准化，仍是当前分析领域面临的重大挑战。

技术创新：构建基于¹³C酵母提取物的归一化策略

为克服上述难题，研究团队创新性地引入¹³C标记酵母提取物作为组织切片分析中的内标，实现对空间代谢组学数据的统一校正与归一化。相较于传统的归一化方法，该策略能够更敏感地识别具有生物学意义的代谢变化（图1）。成功实现对200余种代谢物的相对定量和部分代谢产物的绝对定量。同时该方法具备较强的组织适应性，已在小鼠脑和肾脏组织中验证有效。

图1：使用不同归一化方法检测代谢产物在小鼠肾脏分布结果的比较。

应用突破：揭示卒中后远隔皮层区域代谢重构

该研究以小鼠脑卒中模型为例，描绘了梗死核心及梗死周边区域的代谢重塑过程，并首次发现组织学上未受影响的同侧皮层出现代谢重塑（图2）。卒中后第 7 天，该区域具有神经保护作用的赖氨酸水平升高，而谷氨酸水平较对侧皮层降低。表明在中风亚急性期，该区域发生了具有保护作用的代谢重塑。至第 28 天，赖氨酸与谷氨酸已恢复至基线，但与易损性增加相关的代谢前体 UDP-GlcNAc 和亚油酸仍持续处于低水平。表明长期的代谢重塑可能会使大脑更容易受到进一步损伤。有趣的是，未使用内标的传统归一化策略无法呈现出这些差异。

图2：空间代谢组学揭示脑卒中后大脑不同区域的代谢异质性。

未来展望：迈向精准空间代谢图谱的新纪元

该研究成果不仅显著提升了空间代谢组学的定量准确性，也为进一步拓展其在生物医学研究与临床诊断中的应用提供了坚实基础。团队指出，尽管本研究已实现部分代谢物的绝对定量，但代谢物注释的不确定性仍是当前的主要挑战之一。下一步将加强与激光捕获显微切割等正交技术联用，提升注释准确性与生物学解释力。

专家点评：

“本文描述了一种用于质谱成像中代谢物定量的技术，并以小鼠肾脏和脑组织的实验为例进行说明。其主要创新点在于提出了一种普遍适用的相对定量（在部分示例中为绝对定量）方案，利用市售的¹³C酵母提取物作为内标来源。该技术功能强大，实验执行良好，所描述的方法对代谢研究领域具有重要价值。”

——瑞典卡罗林斯卡学院，Roland Nilsson

“空间代谢组学是一项强大的技术，使我们能够深入了解代谢在组织中如何进行空间分区。目前该技术面临的一个挑战是代谢物的定量评估，而该研究正是针对这一问题提出了解决方案。此外，本研究还提供了关于脑组织在中风后所经历的代谢适应方面此前未被充分认识的见解。”

——《Nature Metabolism》编辑团队