Science | 复旦儿科与合作团队在全球首次成功开展小胶质细胞替换临床治疗并证明其有效性

2025年7月10日，竞技宝app官方与上海交通大学医学院附属第六人民医院等的联合研究团队在《Science》期刊上发表了突破性成果：通过替换中枢神经系统中的致病性小胶质细胞，成功阻断了CSF1R相关脑白质病（ALSP）在动物模型中的病程进展。该研究还首次揭示，由于携带CSF1R致病基因突变，传统骨髓细胞移植（tBMT）在ALSP特定病理背景下，机制上等效于该团队开发的小胶质细胞替换技术Mr BMT，能够实现高效小胶质细胞替换和神经功能改善。在此基础上，团队进一步开展了临床治疗研究，并在为期两年的随访中证实了该方法能够有效阻止ALSP患者病情恶化。这项成果是迄今唯一经临床验证有效并获得机制验证的ALSP治疗方案，标志着我国在小胶质细胞替换领域持续处于国际领先地位。

彭勃是本研究的最后通讯作者，曹立和饶艳霞是本研究的共同通讯作者，邬静莹、王亚飞、李小钰和欧阳霈是本研究的共同第一作者。

图1 论文首页截图

2020年，JJB竞技宝平台登录入口彭勃教授团队在《Cell Reports》首次提出并实现“以小胶质细胞替换为核心的中枢治疗策略”，系统开发了三种替换路径：基于骨髓供体的Mr BMT、基于外周血供体的Mr PB，以及局部定点移植的Mr MT (1)，并将详细的操作方案向全领域公开 (2-4)。这一系列策略突破了传统骨髓细胞移植无法替换脑内小胶质细胞的瓶颈，构建了首个可操作、机制清晰的小胶质细胞干预体系 （图2）(1)。进一步通过该策略，提出了MISTER（Microglia Intervention Strategy for Therapy and Enhancement by Replacement）概念，用于开展神经系统疾病治疗的新型细胞疗法。

图2 全球首次实现的小胶质细胞替换策略 (1)

最新在Science上发表的研究中，团队在新建立的I792T和E631K小鼠模型中实施Mr BMT干预，以CSF1R正常供体细胞成功替换了超过90%的脑内小胶质细胞，并观察到髓鞘修复、轴突保护、神经电传导增强以及运动与认知能力恢复等一系列治疗效应（图3）。转录组分析进一步揭示替换细胞重塑了CSF1R相关信号通路和多个神经发育、免疫稳态调控过程，明确了替换治疗的机制基础。

成人起病轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, ALSP）是一种由CSF1R基因突变引发小胶质细胞功能障碍的遗传性白质脑病。患者通常在成年后发病，病情进展迅速，主要表现为小胶质细胞数目减少、脑白质广泛脱髓鞘、轴突肿胀、轴索球样变、脑钙化、认知障碍和进行性运动能力退化，最终导致严重神经功能丧失。在我国，ALSP在患者临床发病后的平均生存期仅为3年左右，至今尚无有效的临床方案可以治疗或减缓该疾病的发生发展。

ALSP发病机制以小胶质细胞功能异常为核心，但长期以来，研究所依赖的动物模型未能真实再现其关键病理特征。例如，CSF1R杂合缺失模型CSF1RWT/KO不仅不能表现出脑白质病变，反而出现小胶质细胞数量升高，且无明显运动障碍或脑钙化；而另一类CSF1RΔFIRE/ΔFIRE小鼠模型中小胶质细胞完全缺失，不仅不能反映病理性小胶质细胞在脑内的作用，更与ALSP患者“小胶质细胞数量减少但未消失”的临床病理明显不符。因此，当前广泛使用的CSF1RWT/KO模型和CSF1RΔFIRE/ΔFIRE模型均无法满足机制研究与疗效验证的需求，严重制约了有效治疗策略的开发。

在本研究中，团队基于全球ALSP患者的突变谱，建立了两种携带CSF1R热点突变的小鼠模型（CSF1RWT/I792T和CSF1RWT/E631K），全面复现了ALSP的病理学和行为学特征，首次为ALSP疾病的研究提供了可靠的动物疾病模型。

传统骨髓细胞移植在ALSP中实现小胶质细胞替换

研究还首次证明，CSF1R缺陷导致的内源小胶质细胞竞争力下降，使得传统骨髓细胞移植（tBMT）可在无辅助药物条件下也实现与Mr BMT相当的小胶质细胞替换效率。该机制解释了前期被误诊为异染性脑白质营养不良（MLD）的ALSP患者在误诊背景下接受tBMT后病情得到缓解的现象，也明确指出ALSP是目前已知可通过传统骨髓移植路径实现小胶质细胞替换的神经系统疾病。

人类患者中成功实现病程阻断

研究团队进一步在8名确诊ALSP患者中开展基于tBMT的小胶质细胞替换治疗，并完成2年随访。结果显示，患者脑部结构进展性损伤被成功阻断，PET成像显示小胶质细胞相关葡萄糖代谢显著提升，多个运动和认知功能评分稳定甚至出现改善（图3）。这是全球首次在人类患者中系统验证小胶质细胞替换的临床可行性与长期疗效。

图3 基于小胶质细胞替换的细胞治疗策略，通过修正致病基因突变，成功阻断ALSP在小鼠和人类患者中的发生和发展。

最后通讯作者彭勃教授（竞技宝app官方/脑科学转化研究院）指出：“我们很自豪开创了小胶质细胞替换这个全新的细胞治疗领域，并且证明了该方法的临床有效性，能够用来帮助患者。”

通讯作者曹立教授（上海交通大学医学院附属第六人民医院）表示：“在我们参与治疗的8例ALSP患者中，经过小胶质细胞替换后，所有患者的病情在两年内均未进一步恶化，部分甚至出现功能改善。这项研究首次提供了基于临床数据的实证证据，证明小胶质细胞替换不仅在动物实验中有效，也能在人类患者中带来实质性的治疗获益。这标志着我们在临床上首次掌握了一种可以稳定控制ALSP进展的有效干预手段，攻克了这类临床‘绝症’。”

通讯作者饶艳霞研究员（JJB竞技宝平台登录入口）补充道：“ALSP是一种以小胶质细胞功能障碍为根源的致命性脑病。我们不仅开发了治疗策略，更首次实现了从遗传机制、动物模型、干预路径到人类验证的全链条闭环，开启了以细胞为单位修复脑疾病的新阶段。本研究提供了高效、可复制的治疗范式，也为将成熟的tBMT技术合理应用于小胶质细胞相关脑病奠定了标准路径。未来将加速推动该策略进入更多神经系统疾病的临床应用。”

美国国家医学院院士、华盛顿大学教授Jonathan Kipnis在《Science》上发表了同期专文评述（Perspective）——“ALSP的遗传学基础在十多年前就已被明确，但迄今仍缺乏针对其根本病因的有效治疗方法。在本期第145页，Wu等人报道，通过以野生型骨髓来源的细胞替换携带CSF1R突变的小胶质细胞，成功地在ALSP的小鼠模型和人类患者中阻止了疾病进展，彰显了小胶质细胞替换疗法的治疗前景。”

自2020年彭勃团队首次提出小胶质细胞替换作为一种潜在治疗策略，并在哺乳动物模型中首次实现以来，该领域受到了越来越多团队的关注，并正进入快速发展的“井喷期”。多个国内外研究团队相继在小鼠模型上开展了小胶质细胞替换相关研究，发表在《Cell Stem Cell》、《Nature Neuroscience》、《Immunity》、《Science Translational Medicine》、《Nature Communications》、《Cell Reports》、《Journal of Experimental Medicine》、《Stem Cell Reports》等高水平期刊上，推动了该领域的快速发展 (5-14)。值得一提的是，2025年4月30日，同一天有三篇关于小胶质细胞替换的重要研究论文在顶级期刊上发表：两篇发表于《Immunity》(7, 8)，一篇发表于《Science Translational Medicine》(5)。这些研究进一步验证了小胶质细胞替换在神经系统疾病治疗中的潜力，标志着该领域的研究进入了新的阶段。

1.Z. Xu et al., Efficient strategies for microglia replacement in the central nervous system. Cell reports 32, 108041 (2020).

2.Z. Xu, X. Zhou, B. Peng, Y. Rao, Microglia replacement by bone marrow transplantation (Mr BMT) in the central nervous system of adult mice. STAR Protoc 2, 100666 (2021).

3.Z. Xu, Y. Rao, B. Peng, Protocol for microglia replacement by peripheral blood (Mr PB). STAR Protoc 2, 100613 (2021).

4.Z. Xu, B. Peng, Y. Rao, Microglia replacement by microglia transplantation (Mr MT) in the adult mouse brain. STAR Protoc 2, 100665 (2021).

5.D. Chen et al., Brain-wide microglia replacement using a nonconditioning strategy ameliorates pathology in mouse models of neurological disorders. Science translational medicine 17, eads6111 (2025).

6.J. P. Chadarevian et al., Harnessing human iPSC-microglia for CNS-wide delivery of disease-modifying proteins. Cell stem cell,  (2025).

7.J. Bastos et al., Monocytes can efficiently replace all brain macrophages and fetal liver monocytes can generate bona fide SALL1+ microglia. Immunity,  (2025).

8.W. H. Aisenberg et al., Direct microglia replacement reveals pathologic and therapeutic contributions of brain macrophages to a monogenic neurological disease. Immunity,  (2025).

9.M. M. Mader et al., Myeloid cell replacement is neuroprotective in chronic experimental autoimmune encephalomyelitis. Nature neuroscience,  (2024).

10.P. Colella et al., CNS-wide repopulation by hematopoietic-derived microglia-like cells corrects progranulin deficiency in mice. Nature communications 15, 5654 (2024).

11.Y. Yoo, G. Neumayer, Y. Shibuya, M. Marc-Daniel Mader, M. Wernig, A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer’s disease. Cell stem cell 30, 1043-1053.e1046 (2023).

12.P. Mishra et al., Rescue of Alzheimer's disease phenotype in a mouse model by transplantation of wild-type hematopoietic stem and progenitor cells. Cell reports 42, 112956 (2023).

13.J. P. Chadarevian et al., Engineering an inhibitor-resistant human CSF1R variant for microglia replacement. J Exp Med 220,  (2023).

14.Y. Shibuya et al., Treatment of a genetic brain disease by CNS-wide microglia replacement. Science translational medicine 14, eabl9945 (2022).